Neurone avec défaut de croissance dans la maladie de Huntington. © Inserm

Maladie neu­ro­dé­gé­né­ra­tive de Huntington : des cher­cheurs gre­no­blois ont décou­vert l’o­ri­gine des défauts de crois­sance des neurones

Maladie neu­ro­dé­gé­né­ra­tive de Huntington : des cher­cheurs gre­no­blois ont décou­vert l’o­ri­gine des défauts de crois­sance des neurones

EN BREF – À Grenoble, des cher­cheurs viennent de mon­trer que la mala­die de Huntington dont les symp­tômes appa­raissent à l’âge adulte est liée à un manque pré­coce, dès le stade embryon­naire, de pro­téines NUMA1. Le cor­tex est tou­ché mais pas seule­ment, l’équipe gre­no­bloise ayant éga­le­ment démon­tré l’origine déve­lop­pe­men­tale de cette autre carac­té­ris­tique de la mala­die : le rétré­cis­se­ment du corps calleux.

On com­mence à y voir plus clair dans les évé­ne­ments et les méca­nismes silen­cieux qui contri­buent à l’apparition des symp­tômes de la mala­die géné­tique, actuel­le­ment incu­rable, de Huntington1Rangée dans les patho­lo­gies géné­tiques rares du sys­tème ner­veux cen­tral, la mala­die de Huntington est cau­sée par une muta­tion du gène codant pour la pro­téine hun­ting­tine. La pré­va­lence de la mala­die est d’environ 5 cas pour 100 000 indi­vi­dus. Ainsi, en France, la mala­die concerne envi­ron 18 000 per­sonnes dont 6 000 pré­sentent déjà des symp­tômes et près de 12 000 portent le gène muté mais sont encore asymp­to­ma­tiques. Cette affec­tion se carac­té­rise par une perte de cel­lules ner­veuses en par­ti­cu­lier dans la région du stria­tum, une zone céré­brale inter­ve­nant dans le contrôle des mou­ve­ments volon­taires ainsi que dans cer­tains pro­ces­sus com­por­te­men­taux et cog­ni­tifs. D’où l’apparition de troubles moteurs, cog­ni­tifs et psy­chia­triques qui s’aggravent pro­gres­si­ve­ment jusqu’à la gra­ba­ti­sa­tion et la dété­rio­ra­tion intel­lec­tuelle sévère. Le décès sur­vient en moyenne vingt ans après le début des symp­tômes. grâce aux tra­vaux de cher­cheurs gre­no­blois de l’Institut des neu­ros­ciences de Grenoble (Gin), diri­gés par Sandrine Humbert.

Ainsi, les scien­ti­fiques gre­no­blois ont récem­ment mon­tré que les évè­ne­ments neu­ro­dé­gé­né­ra­tifs sur­ve­nant dans le cor­tex2La sub­stance grise péri­phé­rique des deux hémi­sphères céré­braux débutent chez les patients dès le stade embryon­naire. Et ce, même si les symp­tômes appa­raissent géné­ra­le­ment entre 30 et 50 ans. Le tout, à cause notam­ment d’un pro­blème affec­tant la divi­sion des cel­lules souches à l’origine des cel­lules ner­veuses ou neu­rones.

Corps calleux (en rouge). DR

Corps cal­leux (repré­senté en rouge) consti­tué d’axones de neu­rones issus des deux hémi­sphères du cor­tex. DR

En pour­sui­vant ses tra­vaux, l’équipe vient de décou­vrir que l’amincissement du corps cal­leux3Structure de cou­leur blanche fai­sant le pont entre les deux hémi­sphères du cor­tex et com­po­sée d’axones myé­li­ni­sés (et donc blancs) issus de neu­rones loca­li­sés dans ces deux hémi­sphères, une autre carac­té­ris­tique de la mala­die de Huntington, découle aussi, au moins pour par­tie, de défauts dans le déve­lop­pe­ment céré­bral. Et qu’une pro­téine nom­mée NUMA1 est impli­quée dans ces deux phé­no­mènes. Cette avan­cée est telle que Sandrine Humbert se prend à espé­rer qu’« à terme nous trou­ve­rons des moyens d’enrayer la pro­gres­sion de la mala­die pour évi­ter − ou au moins retar­der − la sur­ve­nue des symp­tômes ». Les résul­tats de leurs tra­vaux ont été publiés dans la revue Neuron le 7 novembre 2021.

Les axones poussent moins bien à cause d’un manque de NUMA1

Plus pré­ci­sé­ment, les cher­cheurs ont constaté dans le corps cal­leux de sou­ris géné­ti­que­ment modi­fiées afin de modé­li­ser fidè­le­ment la mala­die de Huntington humaine, une alté­ra­tion de la crois­sance des plus grands pro­lon­ge­ments des neu­rones appe­lés axones. « En situa­tion nor­male, le “cône de crois­sance”, cette struc­ture en forme de palme située à l’extrémité des axones, étire ces pro­lon­ge­ments vers leur future cible », expliquent les cher­cheurs. Or, « chez les por­teurs de la mala­die, les axones “poussent” moins bien ».

Cytosquelette des neurones marqué par fluorescence (vert). DR

Cytosquelette des neu­rones mar­qué par fluo­res­cence (en vert). DR

En cause, d’après les résul­tats, un impor­tant défi­cit en pro­téines NUMA1 qui altère l’architecture de ces cônes. Le manque de NUMA1 conduit en effet au relâ­che­ment et à la désor­ga­ni­sa­tion du cytos­que­lette4Squelette interne des cel­lules sans lequel cette crois­sance est impos­sible. De même, la bonne marche de la divi­sion cel­lu­laire dépend-elle aussi de ce même cytosquelette.

Le blo­cage d’une molé­cule régu­la­trice réta­blit la pro­duc­tion de NUMA1

Comment s’ex­plique ce défi­cit en NUMA1 ? Les cher­cheurs ont décou­vert qu’il est lié à la sur­ex­pres­sion d’une molé­cule régu­la­trice de la famille des acides nucléiques nom­mée microARN miR124, empê­chant la syn­thèse de la pro­téine. De fait, en blo­quant l’activité de ce microARN, les cher­cheurs ont bel et bien réussi à réta­blir la pro­duc­tion de NUMA1 chez les sou­ris malades, ainsi que la for­ma­tion d’un corps cal­leux normal.

Le début d’une piste thé­ra­peu­tique ? Une chose est sûre, reste encore à com­prendre le lien entre la muta­tion du gène de la hun­ting­tine, res­pon­sable de la mala­die, et cette sur­ex­pres­sion de miR124. Ce à quoi tra­vaille d’ores et déjà d’ar­rache-pied l’équipe grenobloise.

Véronique Magnin

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