Les scientifiques ont pu montrer le rôle fondamental du cortex dans l'origine de la maladie de Huntington, ouvrant la voie à des thérapies ciblées.

Des cher­cheurs gre­no­blois percent le méca­nisme de la mala­die de Huntington grâce à une puce

Des cher­cheurs gre­no­blois percent le méca­nisme de la mala­die de Huntington grâce à une puce

EN BREF – Les scien­ti­fiques pei­naient à com­prendre le méca­nisme à l’œuvre dans le déclen­che­ment de la mala­die de Huntington, affec­tion neu­ro­dé­gé­né­ra­tive, héré­di­taire et incu­rable. Grâce à une puce mise au point par des cher­cheurs gre­no­blois de l’Université Grenoble Alpes et une équipe de Montpellier, on sait désor­mais que le cor­tex joue un rôle fon­da­men­tal dans l’o­ri­gine des dys­fonc­tion­ne­ments. De quoi ouvrir la porte à la mise au point de trai­te­ments ciblés.

Dessin de garçons atteints de la Chorée de Huntington (danse de Saint Guy)

Dessin de gar­çons atteints de la Chorée de Huntington (danse de Saint Guy)

Des cher­cheurs de l’Université Grenoble Alpes ont recons­ti­tué sur une puce le cir­cuit neu­ro­nal de patients atteints de la mala­die de Huntington, affec­tion neu­ro­dé­gé­né­ra­tive plus connue sous le nom de Chorée de Huntington ou danse de Saint Guy, carac­té­ri­sée par des troubles cog­ni­tifs et psy­chia­triques ainsi que des mou­ve­ments incontrôlés.

Ces tra­vaux, publiés dans la revue Cell reports le 2 jan­vier 2018, per­mettent de mieux com­prendre le méca­nisme de cette mala­die héré­di­taire et incu­rable qui touche envi­ron 6 000 per­sonnes en France*.

La pro­téine hun­ting­tine mute et pro­voque la maladie

Pour l’é­quipe de Frédéric Saudou, direc­teur de Grenoble Institut des neu­ros­ciences (Inserm-Université Grenoble Alpes), qui a tra­vaillé en col­la­bo­ra­tion avec Benoît Charlot de l’Institut d’électronique des sys­tèmes (CNRS-Université de Montpellier), l’ob­jec­tif est depuis plu­sieurs années de mettre à jour le méca­nisme de la hun­ting­tine mutante et de com­prendre com­ment cette pro­téine syn­thé­ti­sée par le gène HTT res­pon­sable de la mala­die, pro­voque un dys­fonc­tion­ne­ment et la mort sélec­tive de deux régions du cerveau.

Impliquée dans la régu­la­tion des dyna­miques intra­cel­lu­laires, la hun­ting­tine contient à l’é­tat nor­mal des répé­ti­tions d’un acide aminé, la glu­ta­mine. Mais au-delà de trente-six répé­ti­tions, ça se gâte : la pro­téine mute et pro­voque la maladie.

Réseau neuronal de la maladie de Huntington dans une puce microfluidique. Deux populations de neurones différents sont connectées via des canaux d'une taille de 3 microns et de plusieurs centaines de microns de long. Les neurones de gauche étendent des prolongements appelés axones (en rouge) qui vont atteindre la chambre centrale. Les axones vont alors se connecter et former des synapses avec les dendrites (extensions plus courtes, en vert) provenant des neurones de droite et ainsi former un circuit neuronal fonctionnel. Ce circuit est atteint dans la maladie de Huntington © Inserm

Réseau neu­ro­nal de la mala­die de Huntington dans une puce micro­flui­dique. Deux popu­la­tions de neu­rones dif­fé­rents sont connec­tées via des canaux d’une taille de 3 microns et de plu­sieurs cen­taines de microns de long. Les neu­rones de gauche étendent des pro­lon­ge­ments appe­lés axones (en rouge) qui vont atteindre la chambre cen­trale. Les axones vont alors se connec­ter et for­mer des synapses avec les den­drites (exten­sions plus courtes, en vert) pro­ve­nant des neu­rones de droite et ainsi for­mer un cir­cuit neu­ro­nal fonc­tion­nel. Ce cir­cuit est atteint dans la mala­die de Huntington. © Inserm

En cause ? Un dys­fonc­tion­ne­ment du cir­cuit cor­ti­cos­tria­tal, celui qui connecte deux régions du cer­veau, le cor­tex et le stria­tum, dans les­quelles s’ex­prime la pro­téine mutante et, ce fai­sant, dégé­nèrent dans la mala­die de Huntington. Mais les scien­ti­fiques pei­naient encore à com­prendre jusque-là quels méca­nismes entraient en jeu, faute notam­ment de pou­voir étu­dier les alté­ra­tions du cir­cuit à l’in­té­rieur des cel­lules. Avec la puce, c’est chose faite.

Le cor­tex, cible de choix pour empê­cher la neu­ro­dé­gé­né­res­cence du striatum

Les cher­cheurs ont, à l’aide de neu­rones de sou­ris malades et à l’in­té­rieur d’un maté­riau bio­com­pa­tible et trans­pa­rent, recons­ti­tué le cir­cuit cor­ti­cos­tria­tal pour mon­trer le rôle fon­da­men­tal du cor­tex dans l’o­ri­gine des dysfonctionnements.

Frédéric Saudou, directeur de Grenoble Institut de Neurosciences, travaille à décoder les mécanismes de la maladie de Huntington. DR

Frédéric Saudou, direc­teur de Grenoble Institut de Neurosciences, tra­vaille à déco­der les méca­nismes de la mala­die de Huntington. DR

« Grâce au sys­tème micro­flui­dique [une tech­nique qui per­met la mani­pu­la­tion des fluides à l’é­chelle micro­mé­trique, ndlr], les cher­cheurs ont pu iso­ler les neu­rones du cor­tex et du stria­tum dans des com­par­ti­ments iden­ti­fiés afin de recons­ti­tuer des cir­cuits hybrides conte­nant un cor­tex sain avec un stria­tum malade, et vice versa », sou­ligne l’Inserm dans un communiqué.

« L’équipe a ainsi mon­tré que des neu­rones de cor­tex malade sont suf­fi­sants pour induire les dys­fonc­tions du cir­cuit, alors même que les neu­rones du stria­tum sont sains. À l’in­verse, des neu­rones cor­ti­caux sains sont capables de sau­ver les neu­rones du stria­tum malade. »

Le cor­tex appa­raît ainsi comme une cible de choix pour empê­cher la neu­ro­dé­gé­né­res­cence du stria­tum. Et ouvre la voie à la mise au point de thé­ra­pies plus ciblées. Une étape de plus dans la mise au point de trai­te­ments adap­tés alors que les tout pre­miers résul­tats de thé­ra­pie génique menée en Europe et au Canada ont été ren­dus publics fin 2017.

Patricia Cerinsek

* La mala­die concerne éga­le­ment plus de 12 000 por­teurs du gène muté, pro­vi­soi­re­ment indemnes de signes cliniques.

Patricia Cerinsek

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