EN BREF – En utilisant la résonance magnétique nucléaire, une équipe de l’Institut grenoblois de biologie structurale vient de découvrir, en collaboration avec des chercheurs lyonnais, une nouvelle interaction entre deux protéines du virus de la rougeole. Cette avancée majeure ouvre la perspective d’un traitement possible de l’infection. Ces résultats ont été publiés dans Science Advances le 22 août 2018.
Le virus de la rougeole cause encore chaque année la mort de près de 100 000 personnes dans le monde. Depuis novembre 2017, la France connaît une nouvelle épidémie en raison d’une couverture vaccinale inférieure à 95 % : 2 741 cas de rougeole ont été recensés par le ministère des Solidarités et de la Santé et trois personnes en sont mortes. De fait, il n’existe toujours pas de traitement spécifique de la maladie alors même que ses complications peuvent être mortelles.
Virus de la rougeole vu au microscope électronique. DR
Une situation bientôt révolue ? Une chose est sûre, grâce à la technique de la résonance magnétique nucléaire (RMN), des chercheurs de l’Institut grenoblois de biologie structurale (IBS) et du Centre international de recherche en infectiologie (Ciri) de Lyon* ont pu identifier une nouvelle interaction entre deux protéines du virus.
Et le simple fait de déstabiliser cette interaction permettrait de lutter contre la multiplication virale dans le corps. Autant dire une avancée majeure. Les résultats de ces travaux ont été publiés** dans Science Advances le 22 août 2018.
Sous la loupe des chercheurs, une phosphoprotéine du virus de la rougeole
Les virions – produits de la multiplication du virus (ou réplication virale) dans la cellule – possèdent une longue structure externe hélicoïdale, protectrice de leur génome (information génétique), appelée capside. Cette dernière résulte de l’assemblage de nombreuses copies d’une nucléoprotéine (protéine liée à un brin d’acide nucléique) et l’opération est contrôlée par une phosphoprotéine (protéine renfermant du phosphore).
Une phosphoprotéine contrôle l’assemblage des nucléoprotéines pour former la capside. DR
Depuis plusieurs années, les chercheurs tentent d’élucider son mode d’action avec l’idée d’en réprimer la fonction pour stopper la progression du virus dans l’organisme.
Une tâche ardue tant cette phosphoprotéine présente une proportion surprenante de désordre conformationnel. Autrement dit, elle manque de structure bien définie. « Les premiers 300 acides aminés [les briques des protéines, ndlr] de la phosphoprotéine sont en effet désordonnés et hautement flexibles », expliquent les chercheurs.
Découverte d’un nouveau site fonctionnel
Grâce au puissant outil de la résonance magnétique nucléaire (RMN), l’équipe a cependant pu montrer qu’aux deux bouts de ce domaine (les 300 acides aminés) de la phosphoprotéine, il existe deux sites stables d’interaction avec la nucléoprotéine. Leur rôle ? Conserver cette dernière dans une forme qui facilite son assemblage.
Plateforme de l’IBS pour des expérimentations RMN. © IBS
L’un des sites était déjà connu des chercheurs mais le nouveau, responsable d’une interaction certes ultra-faible impliquant quatre acides aminés, n’en demeure pas moins essentiel. De fait, une modification de ces quelques acides aminés perturbe suffisamment l’opération d’assemblage des nucléoprotéines pour altérer significativement la réplication du virus.
Schéma du mécanisme de réplication virale impacté par l’expression, ou non, de l’interaction ultra-faible identifiée. © CEA
Cible potentielle de nouveaux médicaments contre les Paramyxoviridae
Alors nul doute pour les chercheurs, « ce site constitue une nouvelle cible pour traiter l’infection causée par le virus de la rougeole », se réjouit Martin Blackledge, chercheur au Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) de Grenoble et auteur principal de l’étude.
Mais pas seulement. D’autres virus humains très dangereux pour la santé appartiennent en effet à la famille des Paramyxoviridae où ce mécanisme essentiel semble être bien conservé. Citons le virus des oreillons mais aussi de Nipah qui présente une mortalité au-delà de 70 % chez l’homme.
« Tous ces virus hébergent ce type de domaines désordonnés et ces observations ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de médicaments contre cette famille d’agents pathogènes », conclut Martin Blackledge.
Véronique Magnin
* IBS (CEA/CNRS/UGA) / CIRI (Inserm/CNRS/ENS de Lyon/UCBL)
** S. Milles, M. R. Jensen, C. Lazert, S. Guseva, S. Ivashchenko, G. Communie, D. Maurin, D. Gerlier, R. W. H. Ruigrok, M. Blackledge, An ultraweak interaction in the intrinsically disordered replication machinery is essential for measles virus function. Sci. Adv. 4, eaat7778 (2018).
La rougeole dans la ligne de mire de l’OMS
L’unique réservoir du virus de la rougeole est la personne atteinte de l’infection, même asymptomatique. Bien qu’il soit rapidement inactivé par la chaleur ou la lumière ultraviolette et soit sensible à de nombreux désinfectants, ce virus se transmet très facilement par voie aéroportée.
Schéma du virus de la rougeole. © Gutsche I., Desfosses A. et al.
Ainsi cette maladie reste extrêmement contagieuse et, actuellement, il n’existe pas de traitement antiviral spécifique. Seule la vaccination permet de s’en protéger.
Parce que cette maladie peut être mortelle, l’OMS a alerté le 20 août 2018 sur le fait qu’au cours des six premiers mois de 2018, plus de 41 000 adultes et enfants de la région européenne de l’OMS ont contracté la rougeole, ce qui est déjà plus du double du nombre de cas annuels de ces dernières années.
