Une nou­velle piste de trai­te­ment contre la rou­geole décou­verte par des cher­cheurs grenoblois

Une nou­velle piste de trai­te­ment contre la rou­geole décou­verte par des cher­cheurs grenoblois

EN BREF – En uti­li­sant la réso­nance magné­tique nucléaire, une équipe de l’Institut gre­no­blois de bio­lo­gie struc­tu­rale vient de décou­vrir, en col­la­bo­ra­tion avec des cher­cheurs lyon­nais, une nou­velle inter­ac­tion entre deux pro­téines du virus de la rou­geole. Cette avan­cée majeure ouvre la pers­pec­tive d’un trai­te­ment pos­sible de l’infection. Ces résul­tats ont été publiés dans Science Advances le 22 août 2018.

Le virus de la rou­geole cause encore chaque année la mort de près de 100 000 per­sonnes dans le monde. Depuis novembre 2017, la France connaît une nou­velle épi­dé­mie en rai­son d’une cou­ver­ture vac­ci­nale infé­rieure à 95 % : 2 741 cas de rou­geole ont été recen­sés par le minis­tère des Solidarités et de la Santé et trois per­sonnes en sont mortes. De fait, il n’existe tou­jours pas de trai­te­ment spé­ci­fique de la mala­die alors même que ses com­pli­ca­tions peuvent être mortelles.

Virus de la rougeole au microscope électronique. DR

Virus de la rou­geole vu au micro­scope élec­tro­nique. DR

Une situa­tion bien­tôt révo­lue ? Une chose est sûre, grâce à la tech­nique de la réso­nance magné­tique nucléaire (RMN), des cher­cheurs de l’Institut gre­no­blois de bio­lo­gie struc­tu­rale (IBS) et du Centre inter­na­tio­nal de recherche en infec­tio­lo­gie (Ciri) de Lyon* ont pu iden­ti­fier une nou­velle inter­ac­tion entre deux pro­téines du virus.

Et le simple fait de désta­bi­li­ser cette inter­ac­tion per­met­trait de lut­ter contre la mul­ti­pli­ca­tion virale dans le corps. Autant dire une avan­cée majeure. Les résul­tats de ces tra­vaux ont été publiés** dans Science Advances le 22 août 2018.

Sous la loupe des cher­cheurs, une phos­pho­pro­téine du virus de la rougeole

Les virions – pro­duits de la mul­ti­pli­ca­tion du virus (ou répli­ca­tion virale) dans la cel­lule – pos­sèdent une longue struc­ture externe héli­coï­dale, pro­tec­trice de leur génome (infor­ma­tion géné­tique), appe­lée cap­side. Cette der­nière résulte de l’assemblage de nom­breuses copies d’une nucléo­pro­téine (pro­téine liée à un brin d’acide nucléique) et l’opération est contrô­lée par une phos­pho­pro­téine (pro­téine ren­fer­mant du phosphore).

Une phosphoprotéine contrôle l'assemblage des nucléoprotéines pour former la capside. DR

Une phos­pho­pro­téine contrôle l’as­sem­blage des nucléo­pro­téines pour for­mer la cap­side. DR

Depuis plu­sieurs années, les cher­cheurs tentent d’élucider son mode d’action avec l’idée d’en répri­mer la fonc­tion pour stop­per la pro­gres­sion du virus dans l’organisme.

Une tâche ardue tant cette phos­pho­pro­téine pré­sente une pro­por­tion sur­pre­nante de désordre confor­ma­tion­nel. Autrement dit, elle manque de struc­ture bien défi­nie. « Les pre­miers 300 acides ami­nés [les briques des pro­téines, ndlr] de la phos­pho­pro­téine sont en effet désor­don­nés et hau­te­ment flexibles », expliquent les chercheurs.

Découverte d’un nou­veau site fonctionnel

Grâce au puis­sant outil de la réso­nance magné­tique nucléaire (RMN), l’é­quipe a cepen­dant pu mon­trer qu’aux deux bouts de ce domaine (les 300 acides ami­nés) de la phos­pho­pro­téine, il existe deux sites stables d’in­te­rac­tion avec la nucléo­pro­téine. Leur rôle ? Conserver cette der­nière dans une forme qui faci­lite son assemblage.

Plateforme de l'IBS permettant des expérimentations RMN. © IBS

Plateforme de l’IBS pour des expé­ri­men­ta­tions RMN. © IBS

L’un des sites était déjà connu des cher­cheurs mais le nou­veau, res­pon­sable d’une inter­ac­tion certes ultra-faible impli­quant quatre acides ami­nés, n’en demeure pas moins essen­tiel. De fait, une modi­fi­ca­tion de ces quelques acides ami­nés per­turbe suf­fi­sam­ment l’opération d’assemblage des nucléo­pro­téines pour alté­rer signi­fi­ca­ti­ve­ment la répli­ca­tion du virus.

Schéma du mécanisme de réplication virale impacté par l’expression, ou non, de l’interaction ultra-faible identifiée. © CEA

Schéma du méca­nisme de répli­ca­tion virale impacté par l’expression, ou non, de l’interaction ultra-faible iden­ti­fiée. © CEA

Cible poten­tielle de nou­veaux médi­ca­ments contre les Paramyxoviridae

Alors nul doute pour les cher­cheurs, « ce site consti­tue une nou­velle cible pour trai­ter l’in­fec­tion cau­sée par le virus de la rou­geole », se réjouit Martin Blackledge, cher­cheur au Commissariat à l’éner­gie ato­mique et aux éner­gies alter­na­tives (CEA) de Grenoble et auteur prin­ci­pal de l’étude.

Mais pas seule­ment. D’autres virus humains très dan­ge­reux pour la santé appar­tiennent en effet à la famille des Paramyxoviridae où ce méca­nisme essen­tiel semble être bien conservé. Citons le virus des oreillons mais aussi de Nipah qui pré­sente une mor­ta­lité au-delà de 70 % chez l’homme.

« Tous ces virus hébergent ce type de domaines désor­don­nés et ces obser­va­tions ouvrent de nou­velles pers­pec­tives pour le déve­lop­pe­ment de médi­ca­ments contre cette famille d’agents patho­gènes », conclut Martin Blackledge.

Véronique Magnin

* IBS (CEA/CNRS/UGA) / CIRI (Inserm/CNRS/ENS de Lyon/UCBL)

** S. Milles, M. R. Jensen, C. Lazert, S. Guseva, S. Ivashchenko, G. Communie, D. Maurin, D. Gerlier, R. W. H. Ruigrok, M. Blackledge, An ultra­weak inter­ac­tion in the intrin­si­cally disor­de­red repli­ca­tion machi­nery is essen­tial for measles virus func­tion. Sci. Adv. 4, eaat7778 (2018).

La rou­geole dans la ligne de mire de l’OMS

L’unique réser­voir du virus de la rou­geole est la per­sonne atteinte de l’in­fec­tion, même asymp­to­ma­tique. Bien qu’il soit rapi­de­ment inac­tivé par la cha­leur ou la lumière ultra­vio­lette et soit sen­sible à de nom­breux dés­in­fec­tants, ce virus se trans­met très faci­le­ment par voie aéroportée.

Schéma du virus de la rougeole. © Gutsche I., Desfosses A. et al.

Schéma du virus de la rou­geole. © Gutsche I., Desfosses A. et al.

Ainsi cette mala­die reste extrê­me­ment conta­gieuse et, actuel­le­ment, il n’existe pas de trai­te­ment anti­vi­ral spé­ci­fique. Seule la vac­ci­na­tion per­met de s’en protéger.

Parce que cette mala­die peut être mor­telle, l’OMS a alerté le 20 août 2018 sur le fait qu’au cours des six pre­miers mois de 2018, plus de 41 000 adultes et enfants de la région euro­péenne de l’OMS ont contracté la rou­geole, ce qui est déjà plus du double du nombre de cas annuels de ces der­nières années.

Véronique Magnin

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