FIL INFO – Quatre nouveaux gènes impliqués dans l’infertilité humaine ont été séquencés par un consortium international dont font partie des scientifiques grenoblois de l’Institut pour l’avancée des biosciences (Iab). Leurs travaux permettent de mettre davantage en lumière un problème de santé publique qui affecte 15 % des couples dans les pays développés.

L’infertilité humaine ne cesse de croître. En France, 10 à 15 % de la population est actuellement concernée par ce phénomène. De 50 000 à 60 000 couples consultent ainsi un spécialiste chaque année, d’après l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm). Si les perturbateurs endocriniens sont soupçonnés*, des mutations sur des gènes sont impliquées. Ces derniers ne sont certes pas encore tous identifiés mais ce n’est qu’une histoire de temps, la génétique progressant à grands pas.

Embryon humain au stade quatre cellules. DR

Quatre nouveaux gènes viennent ainsi d’être découverts par un consortium scientifique international** dont font partie des chercheurs grenoblois de l’équipe Génétique, épigénétique et thérapies de l’infertilité de l’Institut pour l’avancée des biosciences (Iab).

Leurs travaux ont fait l’objet d’une publication dans trois journaux, Nature Communication le 15 février, American Journal of Human genetics le 5 avril et EMBO Molecular Medicine le 16 avril 2018.

Si plusieurs revues scientifiques de renom s’intéressent à ces résultats, ce n’est pas pour rien. Le séquençage à haut débit du génome appliqué à la reproduction a effectivement permis de caractériser trois nouveaux gènes impliqués dans l’infertilité masculine et un dans l’infertilité féminine. Mais au delà, cette avancée permet de mieux comprendre les mécanismes biologiques sous-jacents.

CFAP 43,44, et 69, trois gènes contrôlant la mobilité des spermatozoïdes

Le nom de baptême de ces trois gènes propres aux hommes ? Ils portent les noms barbares de CFAP 43, 44, et 69. Ils contiennent l’information pour fabriquer des protéines entrant dans la structure du flagelle des spermatozoïdes, système clé permettant leur déplacement. Toute information déformée ou absente à cause d’une mutation génétique frappant ces gènes conduit à la production de protéines de structure anormales ou pire, ne permet plus leur fabrication.

Modèle d’infertilité masculine. © Christophe Arnoult, & Creative Commons

Que se passe-t-il alors à l’échelle moléculaire ? Puisque ces protéines sont des pièces essentielles à l’édification du flagelle, la croissance de ce dernier devient défectueuse. Résultat ? Les spermatozoïdes sont alors soit dépourvus de filament moteur, soit affublés d’un flagelle court et de calibre irrégulier. Or, sans leur intégrité motrice, les spermatozoïdes ne peuvent pas entreprendre le long périple qui, du vagin, les conduit aux trompes de Fallope à la rencontre d’un ovule à féconder.

PATL2, un gène féminin qui rend les ovocytes fécondables

Quant au gène identifié dans l’infertilité féminine, il s’agit de PATL2. Il contrôle, pour sa part, la maturité de la cellule sexuelle de la femme appelée ovocyte. Ce dernier, qui reste naturellement bloqué au stade de vésicule germinative jusqu’à l’ovulation (libération de l’ovocyte par l’ovaire), doit ensuite terminer sa maturation pour devenir un ovocyte fécondable, plus communément nommé l’ovule.

Alors que le gène PATL2 code pour une protéine essentielle au franchissement de cette ultime étape, l’absence de cette protéine provoquée par une mutation sur ce gène maintient les ovocytes immatures. Résultat ? La fécondation est impossible et, par voie de conséquence, la création d’un nouvel individu échoue.

Modèle d’infertilité féminine. © Christophe Arnoult, & Creative Commons

Un impact sociétal fort

Ces travaux scientifiques vont permettre de déceler, chez les couples en difficulté pour enfanter, la présence ou non de mutation(s) sur un ou plusieurs de ces gènes, expliquant ainsi l’infertilité de l’un ou des deux partenaires. De quoi épargner aux couples concernés l’épreuve du parcours de la procréation médicalement assistée (PMA), si éprouvant quand il se solde par un échec. C’est actuellement le cas pour un couple sur deux.

Néanmoins, cette avancée qui identifie des causes génétiques de l’infertilité humaine ne permet pas directement d’aider les personnes diagnostiquées à procréer, du fait de l’absence, pour l’heure, d’une thérapie génique.

Véronique Magnin

• * En seulement dix-sept ans, la concentration du sperme en millions de spermatozoïdes par millilitre, a diminué de 32,2 %, d’après cette étude publiée en 2013 : Matthieu Rolland et al., Decline in semen concentration and morphology in a sample of 26 609 men close to general population between 1989 and 2005 in France. Hum Reprod (2013) 28 (2): 462-470

** Les recherches se sont déroulées dans le cadre d’un travail collaboratif avec l’équipe du Dr A. Touré (Institut Cochin- CNRS UMR 8104 & Inserm U1016, Paris) du Dr M. Bonhivers (Unité fondamentale Microbiologie et pathologie de Bordeaux CNRS UMR 5234), de l’équipe du Pr H. Zhao (Johns Hopkins University, Baltimore USA) et du Dr R. Zouari (Clinique des Jasmins, Tunis, Tunisie), l’équipe grenobloise du Dr Christophe Arnoult, directeur de recherche au CNRS et du Pr Pierre Ray, professeur des universités-praticien hospitalier au Centre hospitalier universitaire Grenoble-Alpes (Chuga).