FIL INFO – Quatre nou­veaux gènes impli­qués dans l’in­fer­ti­lité humaine ont été séquen­cés par un consor­tium inter­na­tio­nal dont font par­tie des scien­ti­fiques gre­no­blois de l’Institut pour l’a­van­cée des bios­ciences (Iab). Leurs tra­vaux per­mettent de mettre davan­tage en lumière un pro­blème de santé publique qui affecte 15 % des couples dans les pays développés.

L’infer­ti­lité humaine ne cesse de croître. En France, 10 à 15 % de la popu­la­tion est actuel­le­ment concer­née par ce phé­no­mène. De 50 000 à 60 000 couples consultent ainsi un spé­cia­liste chaque année, d’après l’Institut natio­nal de la santé et de la recherche médi­cale (Inserm). Si les per­tur­ba­teurs endo­cri­niens sont soup­çon­nés*, des muta­tions sur des gènes sont impli­quées. Ces der­niers ne sont certes pas encore tous iden­ti­fiés mais ce n’est qu’une his­toire de temps, la géné­tique pro­gres­sant à grands pas.

Embryon humain au stade quatre cel­lules. DR

Quatre nou­veaux gènes viennent ainsi d’être décou­verts par un consor­tium scien­ti­fique inter­na­tio­nal** dont font par­tie des cher­cheurs gre­no­blois de l’équipe Génétique, épi­gé­né­tique et thé­ra­pies de l’in­fer­ti­lité de l’Institut pour l’a­van­cée des bios­ciences (Iab).

Leurs tra­vaux ont fait l’objet d’une publi­ca­tion dans trois jour­naux, Nature Communication le 15 février, American Journal of Human gene­tics le 5 avril et EMBO Molecular Medicine le 16 avril 2018.

Si plu­sieurs revues scien­ti­fiques de renom s’in­té­ressent à ces résul­tats, ce n’est pas pour rien. Le séquen­çage à haut débit du génome appli­qué à la repro­duc­tion a effec­ti­ve­ment per­mis de carac­té­ri­ser trois nou­veaux gènes impli­qués dans l’in­fer­ti­lité mas­cu­line et un dans l’in­fer­ti­lité fémi­nine. Mais au delà, cette avan­cée per­met de mieux com­prendre les méca­nismes bio­lo­giques sous-jacents.

CFAP 43,44, et 69, trois gènes contrô­lant la mobi­lité des spermatozoïdes

Le nom de bap­tême de ces trois gènes propres aux hommes ? Ils portent les noms bar­bares de CFAP 43, 44, et 69. Ils contiennent l’information pour fabri­quer des pro­téines entrant dans la struc­ture du fla­gelle des sper­ma­to­zoïdes, sys­tème clé per­met­tant leur dépla­ce­ment. Toute infor­ma­tion défor­mée ou absente à cause d’une muta­tion géné­tique frap­pant ces gènes conduit à la pro­duc­tion de pro­téines de struc­ture anor­males ou pire, ne per­met plus leur fabrication.

Modèle d’in­fer­ti­lité mas­cu­line. © Christophe Arnoult, & Creative Commons

Que se passe-t-il alors à l’échelle molé­cu­laire ? Puisque ces pro­téines sont des pièces essen­tielles à l’é­di­fi­ca­tion du fla­gelle, la crois­sance de ce der­nier devient défec­tueuse. Résultat ? Les sper­ma­to­zoïdes sont alors soit dépour­vus de fila­ment moteur, soit affu­blés d’un fla­gelle court et de calibre irré­gu­lier. Or, sans leur inté­grité motrice, les sper­ma­to­zoïdes ne peuvent pas entre­prendre le long périple qui, du vagin, les conduit aux trompes de Fallope à la ren­contre d’un ovule à féconder.

PATL2, un gène fémi­nin qui rend les ovo­cytes fécondables

Quant au gène iden­ti­fié dans l’infertilité fémi­nine, il s’agit de PATL2. Il contrôle, pour sa part, la matu­rité de la cel­lule sexuelle de la femme appe­lée ovo­cyte. Ce der­nier, qui reste natu­rel­le­ment blo­qué au stade de vési­cule ger­mi­na­tive jusqu’à l’ovulation (libé­ra­tion de l’ovocyte par l’ovaire), doit ensuite ter­mi­ner sa matu­ra­tion pour deve­nir un ovo­cyte fécon­dable, plus com­mu­né­ment nommé l’ovule.

Alors que le gène PATL2 code pour une pro­téine essen­tielle au fran­chis­se­ment de cette ultime étape, l’ab­sence de cette pro­téine pro­vo­quée par une muta­tion sur ce gène main­tient les ovo­cytes imma­tures. Résultat ? La fécon­da­tion est impos­sible et, par voie de consé­quence, la créa­tion d’un nou­vel indi­vidu échoue.

Modèle d’in­fer­ti­lité fémi­nine. © Christophe Arnoult, & Creative Commons

Un impact socié­tal fort

Ces tra­vaux scien­ti­fiques vont per­mettre de déce­ler, chez les couples en dif­fi­culté pour enfan­ter, la pré­sence ou non de mutation(s) sur un ou plu­sieurs de ces gènes, expli­quant ainsi l’in­fer­ti­lité de l’un ou des deux par­te­naires. De quoi épar­gner aux couples concer­nés l’é­preuve du par­cours de la pro­créa­tion médi­ca­le­ment assis­tée (PMA), si éprou­vant quand il se solde par un échec. C’est actuel­le­ment le cas pour un couple sur deux.

Néanmoins, cette avan­cée qui iden­ti­fie des causes géné­tiques de l’infertilité humaine ne per­met pas direc­te­ment d’aider les per­sonnes diag­nos­ti­quées à pro­créer, du fait de l’absence, pour l’heure, d’une thé­ra­pie génique.

Véronique Magnin

• * En seule­ment dix-sept ans, la concen­tra­tion du sperme en mil­lions de sper­ma­to­zoïdes par mil­li­litre, a dimi­nué de 32,2 %, d’après cette étude publiée en 2013 : Matthieu Rolland et al., Decline in semen concen­tra­tion and mor­pho­logy in a sample of 26 609 men close to gene­ral popu­la­tion bet­ween 1989 and 2005 in France. Hum Reprod (2013) 28 (2): 462 – 470

** Les recherches se sont dérou­lées dans le cadre d’un tra­vail col­la­bo­ra­tif avec l’é­quipe du Dr A. Touré (Institut Cochin- CNRS UMR 8104 & Inserm U1016, Paris) du Dr M. Bonhivers (Unité fon­da­men­tale Microbiologie et patho­lo­gie de Bordeaux CNRS UMR 5234), de l’é­quipe du Pr H. Zhao (Johns Hopkins University, Baltimore USA) et du Dr R. Zouari (Clinique des Jasmins, Tunis, Tunisie), l’é­quipe gre­no­bloise du Dr Christophe Arnoult, direc­teur de recherche au CNRS et du Pr Pierre Ray, profes­seur des uni­ver­si­tés-pra­ti­cien hos­pi­ta­lier au Centre hos­pi­ta­lier uni­ver­si­taire Grenoble-Alpes (Chuga).